Historia powstania klomifenu
Klomifen to jeden z leków, które zmieniły medycynę rozrodu. Przez dziesięciolecia był pierwszym wyborem w leczeniu zaburzeń owulacji i pomógł urodzić się niezliczonym dzieciom. Jego historia jest jednak pełna przypadków i zwrotów akcji. Redakcja opowiada, jak z poszukiwań zupełnie innych leków narodziła się substancja, która trafiła do podręczników ginekologii.
Tło: chemia trifenyloetylenów
W pierwszej połowie XX wieku chemicy intensywnie badali syntetyczne związki o działaniu estrogennym. W 1938 roku zespół Charlesa Doddsa opisał dietylostilbestrol (DES), silny syntetyczny estrogen. Równolegle rozwijano pochodne trifenyloetylenu, z których część działała estrogennie, a część – co okazało się później kluczowe – miała właściwości mieszane.
Badacze zaczęli zauważać, że niektóre z tych cząsteczek w jednych tkankach naśladują estrogeny, a w innych je blokują. Wówczas nie rozumiano jeszcze mechanizmu, bo receptor estrogenowy opisano dopiero pod koniec lat 50. i w latach 60.
Jednym z pierwszych związków tej grupy, testowanych pod kątem działania antyestrogennego, był etamoksytrifetol (MER-25), opracowany w firmie William S. Merrell w Cincinnati. Miał on być lekiem na choroby serca, a następnie badano go jako potencjalny środek antykoncepcyjny.
MER-25 okazał się zbyt słaby i powodował działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Jego następcą w laboratoriach Merrella była substancja oznaczona jako MRL-41 – późniejszy klomifen.
Narodziny klomifenu w laboratoriach Merrella
Cytrynian klomifenu zsyntetyzowano w 1956 roku. Za kluczowe prace chemiczne odpowiadał zespół, w którym istotną rolę odgrywał Frank Palopoli. Związek był chemicznie spokrewniony z MER-25 i chlorotrianizenem, ale miał silniejsze działanie.
Początkowo również klomifen badano jako możliwy środek antykoncepcyjny. Oczekiwano, że blokując działanie estrogenów, zapobiegnie zajściu w ciążę. Wynik okazał się dokładnie odwrotny i zaskoczył samych badaczy.
U kobiet z brakiem owulacji podawanie klomifenu prowadziło do jajeczkowania. Wyjaśnienie przyszło później: blokując receptory estrogenowe w podwzgórzu, lek „oszukuje” mózg, który odczytuje to jako niedobór estrogenów i zwiększa wydzielanie gonadotropin – FSH i LH. To one pobudzają jajniki do dojrzewania pęcherzyków.
Ten paradoks – lek antyestrogenny, który sprzyja płodności – stał się podstawą zupełnie nowego zastosowania klinicznego.
Robert Greenblatt i przełom kliniczny
Badania kliniczne prowadził m.in. amerykański endokrynolog Robert Greenblatt z Medical College of Georgia. W 1961 roku on i współpracownicy opublikowali w JAMA pracę opisującą indukcję owulacji klomifenem u kobiet z brakiem jajeczkowania.
Wyniki wywołały ogromne zainteresowanie. Do tamtej pory leczenie niepłodności z powodu braku owulacji było bardzo ograniczone, a dostępne metody – trudne, kosztowne lub ryzykowne. Doustna tabletka, którą można stosować ambulatoryjnie, była rewolucją.
Amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła klomifen w 1967 roku. Lek wkrótce trafił do Europy i innych regionów świata, stając się standardem w ginekologii endokrynologicznej.
W tle tej historii pozostaje tragedia talidomidu z początku lat 60., która zaostrzyła wymagania wobec nowych leków. Klomifen przeszedł rejestrację już w nowej rzeczywistości regulacyjnej, z większym naciskiem na badania bezpieczeństwa.
Izomery i rozwój wiedzy o leku
Klomifen jest mieszaniną dwóch izomerów geometrycznych: enklomifenu (izomer trans) i zuklomifenu (izomer cis). Z czasem okazało się, że różnią się one właściwościami i czasem działania.
| Izomer | Charakterystyka | Uwagi |
|---|---|---|
| Enklomifen | Przeważnie antyestrogenny, krótszy okres półtrwania | Odpowiada za dużą część działania na oś hormonalną |
| Zuklomifen | Częściowo estrogenny, bardzo długi okres półtrwania | Może utrzymywać się w organizmie tygodniami |
Badania nad izomerami zaowocowały próbami rejestracji samego enklomifenu jako leku dla mężczyzn z wtórnym hipogonadyzmem. Wnioski te nie uzyskały jednak zgody FDA, a temat pozostaje przedmiotem dyskusji naukowej.
Klomifen stał się też ważnym punktem odniesienia dla kolejnych selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (SERM). Najbardziej znany z nich, tamoksyfen, powstał w brytyjskich laboratoriach ICI również jako potencjalny środek antykoncepcyjny, a ostatecznie zrewolucjonizował leczenie raka piersi.
W kolejnych dekadach opisano ograniczenia klomifenu: niekorzystny wpływ na endometrium i śluz szyjkowy, zwiększone ryzyko ciąży mnogiej oraz zaburzenia widzenia u części pacjentek.
Klomifen dziś: miejsce w medycynie i sporcie
Przez dziesięciolecia klomifen był lekiem pierwszego rzutu w zespole policystycznych jajników (PCOS). Duże badanie Legro i współpracowników (2014) w NEJM wykazało jednak, że letrozol, inhibitor aromatazy, daje u kobiet z PCOS wyższy odsetek żywych urodzeń. Międzynarodowe wytyczne z 2018 roku wskazały letrozol jako preferowany lek pierwszego wyboru w tej grupie.
Klomifen pozostaje jednak w użyciu w wielu sytuacjach klinicznych i nadal jest ważnym, tanim lekiem w ginekologii. W Polsce dostępny jest wyłącznie na receptę, a leczenie prowadzi ginekolog-endokrynolog, zwykle z monitorowaniem ultrasonograficznym.
- Leczenie zaburzeń owulacji u kobiet – główne zarejestrowane wskazanie.
- Stosowanie poza wskazaniami u mężczyzn z niektórymi postaciami hipogonadyzmu – wyłącznie pod nadzorem specjalisty.
- Badania naukowe nad osią podwzgórze–przysadka–gonady.
W sporcie klomifen znajduje się na liście substancji zabronionych Światowej Agencji Antydopingowej (WADA) w grupie modulatorów hormonów i metabolizmu, zakazanych zarówno w zawodach, jak i poza nimi. Jego stosowanie bez wskazań medycznych wiąże się z ryzykiem działań niepożądanych, w tym zaburzeń widzenia, i powinno być wykluczone.
Wnioski redakcji
Klomifen powstał przypadkiem, w trakcie poszukiwań leku antykoncepcyjnego, a stał się jednym z filarów leczenia niepłodności.
Jego historia pokazuje, jak nieoczekiwane obserwacje kliniczne mogą otworzyć zupełnie nowe kierunki w medycynie.
Dziś klomifen ustępuje w niektórych wskazaniach nowszym lekom, ale nadal pozostaje ważnym narzędziem w rękach specjalistów.
Zachęcamy do lektury naszych materiałów o historii tamoksyfenu, o działaniu inhibitorów aromatazy oraz o funkcjonowaniu osi podwzgórze–przysadka–gonady.
Bibliografia
- Greenblatt RB, Barfield WE, Jungck EC, Ray AW. Induction of ovulation with MRL/41: preliminary report. JAMA. 1961;178:101–104.
- Dickey RP, Holtkamp DE. Development, pharmacology and clinical experience with clomiphene citrate. Hum Reprod Update. 1996;2(6):483–506.
- Jordan VC. Tamoxifen: a most unlikely pioneering medicine. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(3):205–213.
- Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, et al. Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 2014;371(2):119–129.
- Teede HJ, Misso ML, Costello MF, et al. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2018;110(3):364–379.
- World Anti-Doping Agency. The World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List. Montreal: WADA; aktualizowane corocznie.
- https://hulksklep.com/leki/pregnyl-5000-iu-msd.html
